Numele cartierului provine direct de la Universitatea Politehnica, cea mai mare școală de ingineri din România, ale cărei origini urcă până în 1818, când Gheorghe Lazăr a înființat prima școală tehnică superioară cu predare în limba română la mănăstirea Sfântul Sava. Instituția s-a consolidat prin Școala de Poduri și Șosele, Mine și Arhitectură, fondată la 1 octombrie 1864 sub domnia lui Alexandru Ioan Cuza, și a devenit Școala Politehnică în 1920. Până la mijlocul secolului XX, malurile Dâmboviței din această parte a orașului aveau caracter industrial și periferic: în 1848 funcționa moara Ciurel, iar în 1864 se ridica în apropiere o fabrică de tutun deținută de Effingham Grant, secretar al Consulatului britanic, în jurul căreia s-a format Regia Monopolurilor Statului — de la care cartierul vecin Regie își trage numele. Zona a căpătat identitate academică în perioada comunistă: construcția marilor complexe de cămine studențești a demarat la începutul anilor 1960, iar noul campus universitar de pe Splaiul Independenței nr. 313 a fost dat în folosință etapizat, primele spații fiind inaugurate în iulie 1969, urmate de clădirea Rectoratului și de corpurile de învățământ general în 1969–1971. Accesul cu metroul a apărut odată cu prima magistrală (stația Grozăvești, 1979) și cu magistrala est-vest (stația Politehnica, 1983).
După 1990, terenurile industriale de pe malul Dâmboviței au intrat într-un proces amplu de reconversie. Fabrica de pâine Spicul, ridicată în 1948 pe locul vechii mori Ciurel, a fost demolată în 2008 pentru dezvoltări rezidențiale. În 2009 s-a deschis centrul comercial AFI Cotroceni, între bulevardele Vasile Milea și Timișoara, unul dintre cele mai mari centre comerciale din România, completat ulterior de campusul de birouri AFI Park. Bulevardul Iuliu Maniu, care mărginește cartierul spre sud, a primit numele actual în 1997, înlocuind denumirile din perioada comunistă (Armata Poporului, Păcii, R.S.R.). Direcția recentă este de recuperare a frontului la apă: în 2026 au început lucrările la Parcul Grozăvești (circa 3 hectare, aproximativ 31.000 mp) pe malul Dâmboviței, iar în campusul studențesc Regie a fost finalizat în 2026 un cămin nou și au fost modernizate mai multe cămine, cu finanțare prin PNRR.